梳理肠道微生物组最新研究进展
| [日期：2024-08-30] | 作者：生物谷 次浏览 | [字体：大 中 小] |
肠道是人体最大的消化和排毒器官，其回旋盘转的结构被形象地称为人体第二大脑。肠道中寄生着数以计亿的细菌，它们是人体内最重要的一种外环境，各种微生物按一定比例组合，相互制约，相互依存，在质和量上形成一种生态平衡。然而肠道菌群并不都是人类的朋友，按特性来讲，它们可分为3大类，即好菌、坏菌和中性菌。当人体肠道中好菌比例下降而坏菌数量上升时，人体免疫力下降，极易导致多种疾病的发生。
研究表明，肠道菌群紊乱与多种疾病的发生密切相关，如消化系统疾病、内分泌系统疾病、精神系统疾病、自身免疫性疾病以及一些感染性疾病。基于此，小编针对肠道微生物组最新研究进展，进行一番梳理，以飨读者。
doi:10.1016/j.cell.2024.07.027
人类的肠道内平均含有大约100万亿个细菌，这些微生物为了生存而竞争有限的资源。宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程系助理教授César de la Fuente说：“这是一个非常激烈的环境。所有这些细菌共存的同时也在互相竞争。而这种环境恰恰能够激发微生物产生新的机制。”
在这种冲突中，de la Fuente实验室看到了新抗生素的潜力，如果肠道内的细菌为了生存必须发展出新的策略，那么为什么不利用这些策略来对抗它们呢？
在一项新的研究中，de la Fuente实验室和斯坦福大学的Ami S. Bhatt教授对近 2000 人的肠道微生物组（gut microbiome）进行了调查，发现了数十种潜在的新抗生素。相关研究结果于2024年8月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics”。
研究团队专注于肽，即氨基酸短链，这类物质之前被证明有潜力成为新的抗生素。他们通过计算分析了超过40万种蛋白质，利用人工智能读取遗传密码，并通过训练来预测哪些遗传序列可能具有抗菌特性。
当然，这些预测需要通过实验来验证。在筛选出数百种候选抗生素后，研究团队选择了78种进行实际细菌测试。在合成这些多肽之后，他们让细菌培养物接触到每种多肽，并观察哪种肽能成功抑制细菌生长。此外，他们还在动物模型中测试了这些候选抗生素。结果表明超过一半的肽有效，即它们抑制了有益或有害细菌的生长，而主要候选抗生素prevotellin-2的抗感染能力与FDA批准的抗生素多粘菌素B相当，显示出人类肠道微生物组可能蕴藏着未来可用于临床治疗的抗生素。
2.肠道居民在癌症的形成过程中扮演着关键角色！Nature研究发现：特定肠道细菌能转化环境中的致癌物，促进肿瘤生长
doi:10.1038/s41586-024-07754-w
在我们的肠道中，居住着超过十万亿个微生物，它们不仅帮助我们分解食物中的营养成分，还增强我们的免疫系统以抵抗外来病原体，对我们的健康起着至关重要的作用。
在一项新的研究中，来自海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）和斯普利特大学的研究人员发现它们发挥的作用还涉及身体对致癌物（carcinogen）的反应和癌症的发生。相关研究结果于2024年7月31日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours”。
致癌物是一类能够促使正常细胞转变成癌细胞的化学物质，它们广泛存在于环境中，尤其是烟草烟雾中。过去的研究表明，当小鼠接触亚硝胺BBN（一种常见的烟草致癌物）时，会几乎无一例外地发展成侵袭性膀胱癌，这成为了研究致癌物诱导癌症的经典模型。
然而，斯普利特大学的Janoš Terzić实验室在研究这一模型时，发现了一个奇怪的现象。如果在小鼠暴露于 BBN 的同时给它们喂食抗生素，且喂食的抗生素剂量可以杀死 99.9% 的肠道细菌，那么原本90%的癌症发生率就骤降至10%。
Terzić说，“我永远不会忘记在细菌和 BBN 过夜培养后，在薄层色谱板上看到 BBN 和N-丁基-N-(3-羧丙基)-亚硝胺（BCPN）带的情景。肿瘤发生率的下降幅度如此之大，以至于起初我对这一结果产生了怀疑，认为我们一定是在实验的某个地方出了差错。结果，我们重复了五次实验，才最终确信了实验结果确实如此。我们意识到，通过一种意料不到的治疗方法——抗生素，我们居然能够消除癌症的发展，这真是太棒了！”
3.全球8117份肠道微生物大数据揭秘！Nat Med：特定菌株与2型糖尿病风险具有新关联，噬菌体角色引关注
doi:10.1038/s41591-024-03067-7
一项迄今为止规模最大的研究探索了不同地域及种族群体的2型糖尿病（T2D）、糖尿病前期（prediabetes，也称为前驱糖尿病）及健康人群的肠道微生物组，揭示了特定细菌病毒、遗传变异与肠道微生物功能和T2D风险间的关联。相关研究结果于2024年6月25日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Strain-specific gut microbial signatures in type 2 diabetes identified in a cross-cohort analysis of 8,117 metagenomes”。
论文第一作者是布莱根妇女医院的Zhendong Mei博士以及哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的Fenglei Wang博士。Wang说，“通过这项大型研究，我们提出了两个问题。一个是‘构成肠道微生物组的特定物种和菌株如何在T2D的发展中发挥作用’；另一个问题是，‘这些微生物的具体功能活动是什么？’当我们分析这些数据时，我们识别出一组与2型糖尿病高度相关的微生物种群，其中包含若干新发现的微生物种类，”
深入到微生物功能层面，研究揭示了菌株间功能差异的重要性，尤其是Prevotella copri菌株的突出作用。该菌株能够产生大量的支链氨基酸（BCAAs），而高BCAAs水平与肥胖和2型糖尿病风险增加有关联。这一发现提示了肠道微生物在调节宿主代谢健康中的潜在机制。
更为引人注目的是，噬菌体作为肠道微生物组中感染细菌的病毒，可能扮演着调控特定菌株功能和分布的关键角色。噬菌体驱动的细菌变化可能以目前未知的方式影响2型糖尿病的风险，这开辟了微生物组研究的新视角，但也强调了进一步研究的必要性，以明确噬菌体与糖尿病风险之间的确切联系。
4.Nat Microbiol：有趣！膳食纤维可以调节肠道细菌对色氨酸的使用，从而促进肠道健康
doi:10.1038/s41564-024-01737-3
在一项新的研究中，来自丹麦技术大学国家食品研究所和哥本哈根大学的研究人员发现，膳食纤维通过影响结肠中细菌的行为，巧妙地在产生有益物质与避免有害物质之间达成平衡。相关研究结果于2024年6月25日在线发表在Nature Microbiology期刊上，论文标题为“Dietary fibre directs microbial tryptophan metabolism via metabolic interactions in the gut microbiota”。
膳食纤维有益于我们的健康。研究人员如今发现了其中的一个重要原因。我们结肠中不同类型的细菌会竞相利用一种名为色氨酸的必需氨基酸。这种竞争是一把双刃剑——可导向健康或不利的健康后果。这项新研究指出当我们摄入大量膳食纤维时，肠道细菌会帮助将色氨酸转化为健康物质。但如果我们没有摄入足够的纤维，色氨酸就会被肠道细菌转化为有害化合物。
论文共同通讯作者、丹麦技术大学国家食品研究所的Tine Rask Licht教授说，“这些结果强调，我们的饮食习惯不仅会影响体内的肠道细菌，并且会极大地改变它们的行为，在促进健康的活动和与疾病相关的活动之间形成微妙的平衡。从长远来看，这些结果可以帮助我们设计出预防一系列疾病的饮食方案。”
doi:10.1016/j.chom.2024.05.022
炎症性肠病（IBD）影响着数百万人，而且发病率越来越高。在一项新的研究中，来自麻省总医院的研究人员发现特定的肠道细菌菌株与炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）有关。这一发现可能会带来新的诊断和治疗方法。相关研究结果于2024年6月24日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为“Discovery of disease-adapted bacterial lineages in inflammatory bowel diseases”。
在这项新的研究中，这些作者首先分析了数千名 IBD 患者和健康对照者粪便样本中的细菌菌株基因型。他们揭示了数百种在 IBD 样本中更为突出的细菌谱系，它们的菌株显示出与这种疾病的长期进化关联性。
接下来，这些作者通过对个别 IBD 患者的粪便样本进行长期分析，发现这些疾病相关菌株在炎症加剧期间比健康菌株更有竞争力，这意味着它们获得了基因创新，从而在 IBD 期间获得了生存优势。
论文通讯作者、麻省总医院计算与整合生物学中心首席研究员Christopher S. Smillie博士说，“我们还发现，健康相关菌株的缺失预示着粪便中钙卫蛋白（calprotectin）水平的升高，而钙卫蛋白是炎症严重程度的标志物。我们的发现可能具有诊断作用，也有可能指导对IBD和其他免疫介导疾病进行有针对性的干预。”
6.父亲角色大揭秘！Cell子刊：新研究揭示父亲在新生儿肠道微生物群定植中的作用，并证实母体粪便微生物群转移的益处
doi:10.1016/j.chom.2024.05.004; doi:10.1016/j.chom.2024.05.005
母亲对新生儿肠道微生物群的初步构建和组成具有公认的决定性影响。如今，在一项新的研究中，来自赫尔辛基大学、瓦赫宁根大学和特伦托大学等研究机构的研究人员发现父亲对婴儿肠道内微生物的组成也有重要贡献。相关研究结果发表在2024年6月12日的Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为“Paternal and induced gut microbiota seeding complement mother-to-infant transmission”。
研究不仅强调了父亲对婴儿肠道微生物组成的贡献，还证实了对剖腹产婴儿实施母体粪便微生物移植（FMT）能够有效纠正常见的肠道菌群失衡问题，促进其健康微生物生态的建立。
胎儿的胃肠道是无菌的，婴儿在出生时和出生后不久体内就会有菌群定植。在婴儿体内发现的菌株中，约有一半可追溯到母亲肠道。因此，研究人员推测，与婴儿有密切接触的其他人也可能是其余微生物菌株的来源，从而提供了与良好健康相关的微生物菌株的稳定来源。
共同通讯作者Willem M. de Vos指出，该研究深化了我们对新生儿肠道微生物定植机制的理解，父亲的贡献虽小，却不可忽视，强调了婴儿身边所有亲密接触者在微生物传递中的潜在作用。
7.哈佛新发现挑战医学常识！Cell：胀气还有意外惊喜？肠道细菌在氢气存在下将类皮质激素转化为黄体酮衍生物，对女性健康及产后情绪产生影响
doi:10.1016/j.cell.2024.05.005
原来胀气（flatulence）除了让人不舒服或觉得好笑之外，还有其他作用！近期，来自哈佛医学院等研究机构的研究人员在一项新研究中发现：一些肠道细菌释放的气体会刺激其他肠道细菌产生一种激素，这种激素与怀孕有关，也与一种美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗产后抑郁症的药物有关。相关研究结果发表在2024年6月6日的Cell期刊上，论文标题为“Gut bacteria convert glucocorticoids into progestins in the presence of hydrogen gas”。
这项新颖研究揭示了肠道细菌的非凡能力：它们能利用胆汁中存在的类固醇，创造出新的激素，担当起类似内分泌腺的功能。此发现为肠道微生物群在塑造人类生理及健康方面的影响增添了崭新视角，并呈递了令人瞩目的证据，预示未来医生或许能通过操控肠道微生物群来介入治疗或预防若干精神健康问题。
论文第一作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所Sloan Devlin实验室博士后研究员Megan McCurry说，“肠道健康对我们的整体健康很重要，这已是人所共知的事实，但驻留在我们肠道中的细菌究竟如何相互影响以及如何与我们自身的细胞相互作用，从而影响我们的心理健康，我们仍在探索之中。这项新的研究揭示了某些肠道细菌如何进行化学转化，进而产生可能波及女性健康及产后抑郁的类固醇物质。”
8.Nature：新进展！在哺乳动物中，父亲体内的肠道微生物组竟会影响后代的健康
doi:10.1038/s41586-024-07336-w
在一项新的研究中，欧洲分子生物学实验室（EMBL）的Jamie A. Hackett及其团队发现破坏雄性小鼠的肠道微生物组（gut microbiome）会增加其后代患病的风险。相关研究结果发表在2024年5月16日的Nature期刊上，论文标题为“Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness”。
为了研究肠道微生物组对雄性繁殖及其后代的影响，这些作者用不进入血液的普通抗生素治疗雄性小鼠，改变了它们的肠道微生物组成。这会诱发一种叫做菌群失调（dysbiosis）的情况，即肠道中的微生物生态系统变得不平衡。
这些作者随后分析了睾丸重要代谢物组成的变化。他们发现，雄性小鼠的菌群失调会影响睾丸的生理机能，以及代谢物组成和激素信号传导。这种影响至少有一部分是通过诱发菌群失调的雄性小鼠血液和睾丸中关键激素——瘦素（leptin）水平的变化而产生的。这些观察结果表明，在哺乳动物中，“肠道-生殖系轴（gut-germline axis）”是肠道、肠道微生物和生殖系之间的重要联系。
为了了解这种“肠道-生殖系 ”轴与后代遗传性状的关系，研究人员让未接受治疗或接受菌群失调治疗的雄性小鼠与未接受治疗的雌性小鼠交配。他们发现，父本体内菌群失调的小鼠幼崽出生体重明显较低，并且产后死亡率也出现上升。不同的抗生素组合以及使用菌群失调诱导剂（也会破坏肠道微生物）对后代的影响相似。
重要的是，这种影响是可逆的。一旦停用抗生素，父本体内的肠道微生物组就会恢复。当肠道微生物组恢复的雄性小鼠与未经处理的雌性小鼠交配时，它们的后代出生时体重正常，发育也正常。
9.Cell：新研究发现自闭症和多动症等儿童神经发育障碍与幼年时肠道菌群紊乱有关
doi:10.1016/j.cell.2024.02.035
在一项新的研究中，来自美国佛罗里达大学、瑞典林雪平大学等全球多个研究机构的科研团队揭示了婴幼儿时期肠道菌群失调与日后自闭症、多动症(ADHD)等神经发育障碍疾病的关联。相关研究结果发表在2024年4月11日的Cell期刊上，论文标题为“Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders”。
这项开创性的前瞻性研究着重考察了新生儿肠道菌群构成及其与其他多种影响儿童神经系统发育的因素间的关系。这些研究人员发现了许多似乎与未来神经系统发育障碍（如自闭症谱系障碍、多动症、交流障碍和智力障碍）有关的生物标志物。
研究结果显示，肠道中柠檬酸杆菌(Citrobacter)的存在或粪球菌(Coprococcus)的缺失都可能导致儿童未来患上神经发育障碍的风险增大。可能的解释是，抗生素治疗可能破坏了肠道菌群平衡，间接引发了神经发育障碍。过往研究已证明，抗生素治疗可能破坏肠道微生物群落，进而增加罹患与免疫系统相关疾病（如1型糖尿病和儿童风湿病）的风险。
论文第一作者、佛罗里达大学Triplett团队助理科学家Angelica Ahrens解释道：“粪球菌和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)似乎具有一定的保护作用，它们与粪便中一些关键物质如维生素B和神经递质前体分子密切相关，这些物质在大脑信号传导中扮演着至关重要的角色。总的来说，我们在后期被诊断为神经发育障碍的儿童体内观察到了这些有益菌群的减少。”
10.Cell：新研究发现某些肠道细菌与心脏病风险较低存在关联
doi:10.1016/j.cell.2024.03.014
肠道微生物组的变化与一系列疾病有关，包括 2 型糖尿病、肥胖和炎症性肠病。如今，在一项新的研究中，来美国布罗德研究所和麻省总医院的研究人员发现，肠道微生物也可能影响心血管疾病。他们发现了一类特定的肠道菌株，它们具有消耗和代谢胆固醇的能力，可能有助于降低人体胆固醇水平及心脏病发作的风险。相关研究结果发表在2024年4月11日的Cell期刊上，论文标题为“Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterol-metabolizing bacteria”。
这些作者分析了弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）中1400多名参与者的代谢物和微生物基因组，其中弗雷明汉心脏研究是一个长达数十年的项目，专注于心血管疾病的风险因素。
研究表明，一类名为颤杆菌属（Oscillibacter）的肠道微生物能有效摄取并分解胆固醇，那些肠道内颤杆菌丰度较高的人群通常表现出更低的胆固醇水平。研究团队还解析了这类细菌分解胆固醇的可能机制，为未来有针对性地调整肠道微生物组以降低人体胆固醇水平提供了潜在的干预手段。这一重要发现也为更精准地探究肠道微生物组变化如何深刻影响人体健康与疾病状态打下了坚实的基础。
论文通讯作者、布罗德研究所免疫学项目主任Ramnik Xavier说，“我们的研究将人类受试者的研究结果与实验验证相结合，以确保我们获得可操作的机制见解，这将作为改善心血管健康的起点。”论文共同第一作者为Xavier实验室的博士后研究员Chenhao Li和研究科学家Martin Stražar。（生物谷 Bioon.com）