中医药现代化里程碑！Targetome：浙大团队用空间转录组，把“活血补气”画进脑组织的每一个位点

脑卒中长期位居我国居民致死、致残病因的首位，全球疾病负担数据显示，国内每年新发脑卒中约 300 万例，其中缺血性卒中占比达到 85%。发生缺血性卒中时，脑部血管发生堵塞，下游脑组织快速陷入缺氧、缺糖的损伤状态。

现阶段临床主要依靠溶栓、机械取栓手段疏通血管，但受严格时间窗等条件限制，能够接受再灌注治疗的患者占比有限。如何保护缺血半暗带——梗死核心周边尚未完全坏死、尚有挽救机会的脑组织，一直是卒中救治当中的核心难题。

在传统中医理论当中，三七长于 “活血”，人参重在 “补气”，二者常配伍用于中风相关病证；既往药理研究也证实，二者的活性成分皂苷具备抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡等神经保护作用。

但长久以来，一个关键科学问题始终缺少答案：这两种皂苷究竟在脑组织哪些位置发挥作用，分别通过怎样的分子通路实现保护？传统的组织混合测序、单细胞测序技术丢失组织空间位置信息，很难回答“药物作用发生在脑的哪个区域”这一关键问题。

近期发表于Targetome的这项研究，来自浙江大学的科研团队，采用经过性能优化的空间转录组技术Spatial‑seq 2.0，解析两种皂苷在卒中脑组织原位的分子调控差异。研究选用 C57BL/6 雄性小鼠构建永久性大脑中动脉闭塞（pMCAO）急性缺血卒中模型，设置低、高两个给药剂量的三七总皂苷（PNS）、人参总皂苷（PGS）干预组，同时选用依达拉奉作为实验阳性对照，系统评价神经功能、脑梗死体积、生存情况与组织病理改变。

动物药效与组织病理结果直观展现两种皂苷的保护效果。在200 mg·kg-1 给药剂量条件下，模型对照组小鼠神经功能缺损评分为 3.67 分，三七总皂苷干预后下降至 2.00 分，人参总皂苷组降至 2.17 分。三七总皂苷可以将小鼠脑梗死平均体积由 30.73% 降低至 11.70%，保护效果和阳性对照依达拉奉接近；人参总皂苷则将梗死体积降至 13.33%。

在为期 7 天的生存观察中，模型组小鼠生存率仅 25%，三七总皂苷干预后生存率提升至 75%，人参总皂苷组提升至 50%。H&E 染色、尼氏染色、TUNEL 凋亡检测的组织学结果共同证实，两种皂苷都可以减轻脑水肿、改善神经元形态、减少尼氏体丢失，抑制神经元凋亡。综合各项指标来看，三七总皂苷在急性损伤阶段的整体保护效力更加突出。

这项工作真正的创新来自空间维度的分子解析。研究在假手术组、模型组、高剂量 PNS 组、高剂量 PGS 组的脑组织切片上，一共采集 384 个空间转录组位点，每组设置 3 只生物学独立小鼠用于重复。数据分析发现，转录基因变化幅度最高的 25% 位点，恰好定位在缺血半暗带区域，而缺血半暗带正是卒中治疗最需要挽救的脑组织。GO 与 KEGG 通路富集分析显示，PNS 与人参总皂苷存在一部分共同调控通路，二者均可调控线粒体转运、蛋白定位以及紧密连接组装，发挥共同的神经保护效应。但二者的通路偏好存在明显区分：三七总皂苷（PNS）优先调控肌动蛋白丝、肌动蛋白细胞骨架重构相关通路，人参总皂苷（PGS）则主要富集三羧酸循环、NADH 脱氢酶复合物组装等线粒体能量代谢通路。

这一转录组层面的差异，在蛋白印迹（Western blot）结果上得到进一步验证：三七总皂苷可以更显著上调Rac1与 VE‑钙黏蛋白，强化细胞骨架重塑和血管内皮修复；人参总皂苷对线粒体功能蛋白 SDHA、ATP5A 的调控作用更强。而两种皂苷均可以上调抗氧化核心蛋白 Nrf2，代表抗氧化应激是二者共享的保护机制。研究同时利用体外 BV2 小胶质细胞、原代神经元、bEnd.3 内皮细胞开展 qRT‑PCR 实验，对筛选出的一批代表性差异基因完成独立验证，证实空间转录组测序结果的可靠性。

结合空间组学、蛋白与细胞验证结果，研究者提出，该研究为中医理论中 “活血” 与 “补气” 的治法差异，提供了空间分子层面的实验证据。三七总皂苷偏向调控细胞骨架、血管内皮修复，对应传统认知中的 “活血”，重在改善局部微循环、保护血管屏障；人参总皂苷侧重于提升线粒体能量供给，对应 “补气”，为受损神经元提供代谢层面的支持。二者并非互相替代，而是作用靶点各有侧重、形成互补，同时覆盖缺血后脑损伤的血管修复、细胞能量代谢两大保护方向。

研究还通过 NRIODN 算法解析不同脑区的药物响应特征，发现下丘脑、丘脑、海马、大脑皮层、纹状体、杏仁核六个脑区，对两种皂苷展现出区域特异性的转录应答，PNS 更多作用于血管‑神经元单元，PGS 更多调控胶质‑神经元单元，进一步体现二者作用细胞靶点的区别。

需要客观看待本研究的局限，全部实验基于小鼠急性缺血卒中模型，主要观测时间点为卒中后 24 小时，因此尚不能直接推演到人体，也无法反映亚急性期、慢性恢复期两种皂苷的实际获益。研究采用标准化商品化皂苷制剂，但并未开展完整化学成分的 LC‑MS 解析；目前只完成动物和细胞层面的机制验证，还缺少基因敲除、通路抑制等因果性功能实验，未来还需要结合空间蛋白质组、空间代谢组等多组学技术，开展更多不同剂量、不同时间窗口的研究，才能进一步向临床转化。

跳出两种中药本身，这项工作更展示出空间转录组技术在中医药现代化研究当中巨大的应用潜力。过去很多中医药研究只能笼统证明某味中药 “有效”，却很难回答药物究竟作用于哪些脑组织区域、调控哪些基因、激活哪条信号通路。而 Spatial‑seq 2.0 这类保留组织原位位置信息的组学工具，可以把中药药效落到具体空间位置与分子通路，为解析中医药多靶点、多通路的整体调控特点提供新手段，为中医药机制研究开辟了一条可落地的新路径。

参考文献：

Guoqian Cui,Renjie Chen,Yining Hu, et al. Comparing the spatial transcriptomic difference of the protective effect between Panax notoginseng and Panax ginseng against acute stroke with Spatial-seq 2.0. Targetome(2026). DOI: 10.48130/targetome-0026-0038.