肺，不只是一块被动挨打的“海绵”！Nature：斯坦福团队造出带原生免疫系统的肺类器官，直接证明局部免疫足以抗病毒

呼吸系统传染病每年夺走全球数百万人的生命，仅流感一项，世界卫生组织就估计每年会造成 300‑500 万重症病例，约 29 万‑65 万人死亡；新冠大流行更是让全社会深刻意识到，肺部黏膜免疫防线一旦失守，会带来极为严重的公共卫生后果。

但长期以来，研究人类肺部局部驻留免疫一直存在难以突破的实验瓶颈，传统动物模型、单纯上皮类器官、二维细胞培养，很难完整复刻人体远端肺的上皮组织结构，同时保留组织原生的驻留免疫细胞，学界对于肺部组织驻留记忆 T 细胞（TRM）的生物学特性一直存在重大争议，这类细胞究竟只是短暂经过肺部的过客，还是可以长期定植、在不依赖淋巴结的条件下独立完成抗病毒记忆应答，始终缺少直接的人体实验证据。

斯坦福大学医学院发表在 Nature 上的研究，搭建出一套“自带原生免疫系统”的三维人肺气液界面类器官平台，给出了迄今为止最贴近真实人类肺部生理状态的实验答案。

该研究的核心技术突破，并非依靠干细胞重新诱导构建肺组织，而是直接取自 220 余名受试者的完整远端肺组织碎片，将其放置在模拟人体肺部气体交换环境的三维气‑液界面（ALI）培养体系中进行体外培育。

和以往只包含上皮细胞的类器官不同，这套模型完整保留了人体肺部原生上皮细胞、基质间质组分，以及肺组织固有的全套驻留免疫细胞亚群，涵盖 T 细胞、B 细胞、NK 自然杀伤细胞与髓系免疫细胞，类器官可以在体外稳定维持长达数月时间。

流式与单细胞测序结果证实，类器官内部相当比例的 T 细胞高表达 CD69、CD103 等组织驻留记忆 T 细胞特征标志物，同时完整保留了和匹配新鲜肺组织高度一致的 T 细胞受体（TCR）库，证明这些免疫细胞不是体外重新构建或者外周血混入的细胞，就是原本定居在肺组织内的 “常住免疫部队”，可以在离体环境中长期存活维持表型。

拥有这套可以独立研究肺局部免疫的离体系统后，研究团队开展病毒感染实验，用新冠病毒（SARS‑CoV‑2）感染类器官的肺上皮，除了观测到广谱炎症因子释放这类固有免疫应答之外，还明确检测到抗原特异性的 T 细胞激活，证明类器官内部完整的适应性抗病毒免疫通路被成功启动。

研究人员进一步模拟黏膜局部疫苗接种的场景，在病毒攻击之前，用新冠病毒抗原肽库对类器官内部驻留 T 细胞进行离体预刺激，完成 “训练”；后续再用活病毒进行攻击，经过预激活的组织驻留 T 细胞可以显著抑制病毒复制，减轻上皮感染损伤。

尤为关键的一点，这套离体类器官体系完全不存在次级淋巴器官（淋巴结、脾脏），没有外来循环免疫细胞输入，实验直接证明，仅依靠肺部本土驻留免疫细胞，就足以建立并执行保护性抗病毒记忆应答，不需要依赖外周淋巴器官的参与。

这项实验结果回应了困扰领域许久的科学争论，证实肺部的组织驻留记忆 T 细胞并非短暂过境的过客，而是可以长期在肺组织内 “站岗执勤”。论文通讯作者 Calvin Kuo 教授指出，实验证据提示驻留 T 细胞的存续时间比过去学界普遍认知要长得多，呼吸道针对病原体的免疫记忆，有相当一部分可以建立在肺黏膜局部，并不完全依靠淋巴结与全身血液循环系统完成记忆生成与召回。

这项类器官平台也为疫苗研发带来重要启示，过去评估疫苗保护效力，大多重点检测外周血液当中的抗体与循环 T 细胞水平，但肺部黏膜第一线的局部免疫激活状态常常被忽略。该研究提示，开发黏膜局部给药的接种策略，直接训练肺部前线驻留免疫细胞，是一条值得深度挖掘的疫苗优化方向。

共同研究者 John H. Powers III 谈到，该离体模型在部分免疫相关评估场景中，有机会替代动物实验，甚至捕捉到动物模型无法复现的人类特异性免疫现象，填补物种差异带来的研究盲区。

当然该模型依旧存在固有的局限，它保留了肺上皮、基质与驻留免疫，但缺少完整的血管循环、神经以及呼吸道微生物组，无法复刻体内完整的全身‑局部免疫交互。研究团队表示未来会对这套平台进一步拓展，用于慢阻肺、哮喘、细菌性肺炎等多种肺部疾病，解析组织驻留免疫在各类肺损伤、慢性炎症当中扮演的角色。

即便存在模型局限，这项工作已经清晰证实，肺部不只是病原体攻击的被动受损战场，它本身就驻扎着一套完备的本土免疫部队，这支驻留的免疫队伍可以识别、记忆病原体，独立发挥抗病毒防御功能，为呼吸道疫苗、肺部免疫病理机制研究开辟了全新的离体研究工具。

参考文献：

Rathkey, J.K., Choi, S.S., van Unen, V. et al. Human lung organoid modelling of tissue-resident antiviral T cell responses. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-11114-1