Nature：你吃下的脂肪，正在编程你的免疫力，余迪团队揭示饮食调控T细胞铁死亡的全局性机制

铁死亡是一种非凋亡性的程序性细胞死亡的主要机制，它对外周 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的稳态和功能起着关键的调节作用。

2026年3月4日，昆士兰大学余迪团队在Nature 在线发表题为Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity的研究论文，该研究证明在小鼠中T 细胞对铁死亡的抵抗程度取决于标准啮齿动物饮食的组成，并且饮食对铁死亡（DEFs）的影响在调节 T 细胞稳态和免疫反应方面起着至关重要的作用。

DEFs 与微生物群无关，是由饮食中多不饱和脂肪酸（PUFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）的含量变化所驱动的，这些变化会导致淋巴组织和 T 细胞中脂质种类的丰度变化。一致地，人类 T 细胞对铁死亡的抵抗也与多个健康队列的血浆脂质谱相关，表现出与主要脂质类别的多不饱和/单不饱和脂肪酸比率的负相关关系。

DEFs 决定了在缺乏必需的脂质过氧化物清除剂 GPX4 的情况下 T 细胞的恢复能力，并广泛调节 T 细胞依赖的体液免疫和 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，包括在嵌合抗原受体 T 细胞疗法中。

从机制上讲，ACSL4（这种酶主要负责合成含磷脂酸的脂肪酸）在 T 细胞中高度表达，并且在 DEF 介导的滤泡辅助性 T 细胞（TFH）生成和功能调控中发挥着关键作用。总之，该研究揭示了脂质代谢在免疫过程中驱动 DEF 所起的生理意义，并提出了针对脂质代谢的策略以提高疫苗效力和 T 细胞介导的免疫治疗效果。

程序性细胞死亡途径对免疫反应中的 T 细胞发育和功能起着调节作用。细胞凋亡控制着 T 细胞在胸腺中的选择过程，并调节效应细胞的收缩以及记忆细胞的维持，而铁死亡则已成为外周 T 细胞的关键调节因子，但对胸腺发育的影响微乎其微。

铁死亡是由铁依赖性脂质过氧化驱动的，其中含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂尤其会经历氧化链式反应，生成脂质过氧化氢，从而损害细胞膜的完整性。这一过程由谷胱甘肽-GPX4 途径进行调节，该途径可清除 PUFA-PL 过氧化氢，并与不依赖于 GPX4 的监测机制协同作用，以保持细胞膜的完整性和细胞的存活。

GPX4 对外周 T 细胞的存活和抗病毒免疫至关重要。此外，铁死亡还被证明能够对肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞的抗肿瘤免疫以及 TFH 细胞依赖的体液免疫以及急性感染后的记忆 CD4+ T 细胞产生关键调节作用。尽管有了这些见解，但 T 细胞对铁死亡抵抗的生理决定因素仍不清楚。

通过研究在小鼠中使用三种广泛采用的标准营养均衡饮食下的 T 细胞反应，该研究表明饮食的选择显著改变了 T 细胞对铁死亡的抵抗能力。该研究揭示，DEFs 主要通过饮食中的脂肪酸来调节 T 细胞免疫。短期喂食低 PUFA/MUFA 比例的饮食可增强 TFH 的存活和体液免疫，同时还能改善 CD8+ T 细胞在抗肿瘤免疫中的克隆扩增和效应功能，包括在人类化嵌合抗原受体（CAR）T 细胞治疗的人类模型中也是如此。

一致地，人类血浆 PUFA/MUFA 组成影响循环人类 T 细胞的铁死亡抵抗能力。这些研究结果共同表明，脂质代谢在调节免疫反应方面具有生理作用，其机制是通过 T 细胞铁死亡来实现的，并且强调了优化脂质代谢作为提高疫苗效力和 T 细胞介导的免疫疗法效果的一种策略。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10193-4