Cell：逆转衰老、延长寿命！张二荃/鞠大鹏/王凤超找到大脑“衰老时钟”关键节点，靶向增强其节律即可实现

与年龄相关的昼夜节律紊乱会加速生理机能衰退并缩短寿命。增强昼夜节律的幅度已成为改善与年龄相关疾病的一种有前景的策略。

2026年3月4日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃研究员、重庆医科大学附属第二医院鞠大鹏副研究员、北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王凤超研究员合作（张二荃实验室博士生赵海焦、重庆医科大学附属第二医院博士后廖媚妹，及张二荃实验室博士生霍然为共同第一作者）在Cell 在线发表题为Restoring circadian rhythms in the hypothalamic paraventricular nucleus reverses aging biomarkers and extends lifespan in male mice的研究论文。

该研究表明，针对昼夜节律相位进行优化的 3′-脱氧腺苷（3dA）的给药方式能够增强下丘脑室旁核（PVN）神经元的昼夜节律幅度，减轻衰老相关指标，并延长小鼠的寿命。3dA 有助于恢复生物钟同步性和激素节律，包括皮质酮，并降低通过 DNA 甲基化时钟测量的表观年龄。

转录组学、激素和表观遗传分析显示，定时给予 3dA 后，PVN 的昼夜节律幅度显著增加，而 RuvB 类 ATP 酶 2（Ruvbl2）的特异性敲除（通过消除 3dA 的益处）则证明了其遗传必要性。同样，化学遗传学激活 PVN 也能重现 3dA 的代谢和生理益处。

这些研究结果表明，下丘脑视交叉上核（PVN）的生物钟是将昼夜节律幅度与生物体衰老联系起来的药物调控节点，提示通过靶向依赖于 RUVBL2 的昼夜节律转录来增强网络同步性，还表明昼夜节律干预有望成为延缓老年男性小鼠衰老和改善其健康寿命的有前景的治疗手段。

衰老是一个复杂的生物过程，其特征是生理机能逐渐衰退以及器官功能障碍，从而增加患病风险，并最终导致死亡。遗传和环境因素共同决定了衰老的进程轨迹，衰老生物学领域的进展揭示了能够减轻衰老影响并延长模型生物寿命的干预措施，包括热量限制（CR）、衰老细胞清除剂、以及针对特定通路的药物，如雷帕霉素、视黄醇相关孤儿受体（ROR）核受体调节剂和二甲双胍。

值得注意的是，这些干预措施的时间依赖性效果，以及通过昼夜节律安排的热量限制所实现的约 35%的寿命延长，突显了昼夜节律钟作为改善健康寿命的有前景的手段的重要性。

生物钟是一种基于转录-翻译反馈回路的内在时间调控系统，该系统能够驱动细胞和组织特异性的周期性基因表达。在哺乳动物中，视交叉上核（SCN）是中枢节律源，通过神经和神经内分泌信号与周边的生物钟同步，以维持体内平衡。

生物钟的振幅——即振荡峰值和谷值的稳定性及其网络同步性——会随着年龄的增长在分子、生理和组织间维度上逐渐减弱，从而加剧功能障碍并削弱机体的稳态恢复能力。

生物钟与多种衰老特征存在关联，并且增强生物钟功能是促进健康寿命和延长寿命的一种有前景的策略。事实上，破坏核心生物钟基因会加速小鼠的衰老过程，而人类生物钟的失调与慢性疾病风险的增加有关。

相反，增强生物钟振幅的干预措施（例如，基于生物钟的限制性生酮饮食、年轻的视交叉上核移植以及生物钟调控）能够延缓与衰老相关的衰退并延长寿命。然而，增强的昼夜节律幅度发挥这些作用的具体机制仍不清楚。

文章模式图（图源自Cell ）

该研究验证了这样一个假设：增强昼夜节律幅度能够缓解与年龄相关的疾病，并延长寿命。该研究使用了 3′-脱氧腺苷（3dA，即cordycepin）这一核苷类似物和0 phase时相调节剂，它能够以时间依赖的方式增加细胞的昼夜节律幅度。

此前的研究表明，RUVBL2（RuvB 样 ATP 酶 2），一种保守的染色质相关 ATP 酶和昼夜节律时钟组件，是 3dA 的作用靶点。研究人员以优化的昼夜节律时间给老年雄性小鼠施用 3dA，并评估了机体、内分泌和神经方面的结果。3dA 在体外和体内均增强了昼夜节律的幅度，逆转了与年龄相关的病理变化，并延长了小鼠的寿命。

室旁核（PVN）成为 3dA 增强昼夜幅度和激素节律的关键部位。随后，研究人员建立了因果机制，表明 PVN 特定的 Ruvbl2 基因敲除消除了 3dA 的益处，而对 PVN 神经元进行化学遗传激活则重现了 3dA 引起的改善效果。

总的来说，这些研究结果表明下丘脑视交叉上核（PVN）的生物钟是 3dA 的主要作用部位，提供了昼夜节律振幅增强能够减轻衰老表型并延长寿命的初步证据，并将依赖于 RUVBL2 的对 PVN 生物钟的调控指定为改善健康寿命的可药物干预机制。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00103-0