母亲高血糖，影响后代生育能力，黄荷凤院士团队等揭示背后的表观遗传机制

不良的宫内环境暴露可诱导表观遗传重编程，并在关键发育阶段改变基因表达，从而增加将来患慢性疾病的风险。妊娠期最常见的并发症——妊娠期糖尿病（GDM）等宫内高糖（Intrauterine hyperglycemia，IUHG）会对后代健康产生深远且持久的影响。然而，IUHG 对后代生殖系统不良影响的分子机制，在很大程度上仍未被探索。

2025 年 9 月 9 日，黄荷凤院士团队等在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Intrauterine hyperglycemia impairs mouse primordial germ cell development and fertility by sex-specific epigenetic reprogramming interference 的研究论文。

该研究表明，宫内高糖环境会影响子代原始生殖细胞（primordial germ cell，PGC）发育过程，干扰性别特异性的表观遗传重编程，尤其是影响雌性后代，导致生殖细胞发育异常、生育力降低以及不良的代际效应。

不良的宫内环境（例如宫内高糖）会损害有性生殖和物种延续，但其潜在机制，目前仍知之甚少。

原始生殖细胞（PGC）是将来形成卵子和精子的“种子细胞”，其正常发育和表观遗传重编程是保证生殖健康和物种延续的关键环节。在这项最新研究中，研究团队证明了宫内高糖（Intrauterine hyperglycemia，IUHG）显著扰乱了原始生殖细胞（PGC）的发育，尤其对雌性后代影响更大，从而降低了生育能力。

研究团队利用携带 Oct4-EGFP 转基因且在宫内暴露于高糖环境的小鼠，系统性研究了宫内高糖对子代 PGC 发育的影响。结果显示，宫内高糖在 PGC 发育过程中性别特异性影响了染色质可及性和 DNA 甲基化重编程。

尤其在雌性胚胎的 PGC 中，宫内高糖会导致诸如 Nanog 和 Tfap2c 等多能性基因启动子处染色质可及性的异常保留，抑制基因的正常沉默，并阻碍减数分裂的启动，最终妨碍卵母细胞的成熟。相反，雄性胚胎的 PGC 在染色质可及性和基因转录方面受到宫内高糖的影响则不那么严重。但值得注意的是，雄性胚胎的 PGC 中全局 DNA 甲基化重建受损，尤其是在关键的印记基因区域，这表明可能对后续阶段甚至后代的发育产生影响。特别是，研究团队发现，宫内高糖会通过扰乱关键性别决定转录因子的表达，对 PGC 的性别分化产生不利影响。

总的来说，这些研究结果共同表明，宫内高糖会干扰原始生殖细胞发育过程中的性别特异性表观遗传重编程，从而导致生殖细胞发育异常、生育能力下降以及不良的代际效应。这些发现强调了妊娠期血糖管理的重要性，也为后续探索如何通过代谢干预或表观遗传调控改善后代生殖健康提供了新方向。

复旦大学附属妇产科医院/浙江大学医学院黄荷凤院士、复旦大学附属妇产科医院张宇青年研究员、丁国莲教授、上海交通大学医学院李庆研究员为论文共同通讯作者。复旦大学附属妇产科医院丛江珊博士、李庆研究员、浙江大学国际健康医学研究院李洋洋博士，复旦大学附属妇产科医院在读博士研究生李明皓为该论文共同第一作者。