化学家寻找抗成瘾新药物

[日期:2018-05-03] 作者:化学组 次浏览 [字体: ]

多巴胺阻断药物不仅可以针对药物成瘾,还可以针对赌博或暴食暴饮等强迫性行为。图片来源:KZENON

有一天,强大的化学武器可能会加入对抗阿片类药物成瘾的战斗中。

2016年,美国有超过4.2万人死于阿片类药物成瘾。目前,医生和急救人员已经使用药物对抗阿片类药物的影响,包括高剂量药物导致的呼吸急促和减慢。但是新的候选药物针对的是与成瘾有关的神经回路。

一种名为OV329的化合物是最新的候选药物。在动物实验中,它会抑制大脑的奖励系统,从而大幅减少对可卡因的渴望,抑制成瘾动物对可卡因和其他成瘾药物的自我给药倾向。此外,其他药物也瞄准了大脑奖励系统,尽管是通过不同的机制。所有人都希望医生能很快找到治疗上瘾的新方法,而且这些措施不仅针对药物和酒精成瘾,还可用于对抗食品和赌博成瘾。

研发出OV329的美国伊利诺斯州西北大学化学家Richard Silverman说:“这是一个极大的医疗需求缺口。”目前,OV329已经在纽约奥维德治疗中心获得通过,并正在继续进行动物实验,研究人员希望对这种药物进行人体试验。“这是一种非常有趣的化合物,而且非常有希望。”未参与这项工作的印第安纳大学神经学家Andrea Hohmann说。

当药物或其他令人愉快的刺激物刺激大脑奖励系统时,成瘾就会发生,而大脑的正常奖励机制已经进化为强化有益行为,比如吃东西。这样的行为会在大脑区域释放神经递质多巴胺,后者与积极性有关。而阿片类药物和其他药物会激活其他神经受体,并产生一种兴奋感,进而引发上瘾。当上瘾者试图戒除刺激物时,遇到与刺激物使用有关的熟悉场景就会引发多巴胺的激增,从而导致难以戒除。奥维德治疗中心临床前生物学主任Brett Abrahams说:“大脑会不断地提醒他们感觉有多好。”

现有的成瘾药物大多数都试图对抗特定药物的影响。例如,用于对抗阿片成瘾的丁丙诺啡,能与阿片受体结合,同时通过触发多巴胺奖励系统,它满足了一些成瘾者的渴望。但是使用丙诺啡的成瘾者仍然想要“真正的东西”,他们经常会提高服用的阿片类药物的水平,从而导致过量服用。

OV329和其他化合物则从另一个方向介入。OV329阻断了一种叫做GABA-AT的酶,并将其分解为GABA—— 一种抑制神经元触发的“抑制性”神经递质。由此产生的高水平GABA抑制了多巴胺的作用,阻断了大脑的奖励系统。

实际上,OV329并不是第一个采取这种方式的药物。一种名为氨己烯酸的GABA-AT阻断药物已经上市,它通过镇定过度活跃的神经元治疗癫痫。它也被研究作为一种抗瘾药物的可能性。但由于这种药物对GABA-AT靶标束缚能力有限,患者必须服用大剂量药物,从而导致视网膜损伤。

2003年,Silverman和同事发明了一种名为CPP-115的化合物,它比氨己烯酸在阻断GABA-AT上的效果要高186倍。催化剂制药公司正在测试一种治疗婴儿痉挛的药物,该公司已经在人体上进行了初步试验,人们希望它也能帮助人们戒除毒瘾。

现在,从30年前就开始从事癫痫和肌肉疼痛药物研发的Silverman取得了巨大成功。在1月30日发表在《美国化学学会杂志》上的一篇论文中,该团队对CPP-115的结构进行了轻微调整创建了OV329。

OV329能比它的前身更紧密地结合在GABA-AT上,这使它的效力提高了10倍。当研究人员将OV329给可卡因或尼古丁成瘾的老鼠时,多巴胺峰值被中和,药物阻断了上瘾的奖赏反应,阻止了动物的自我给药。纽约大学医学院神经科学家Stephen Dewey表示:“这非常令人兴奋。”他曾领导过氨己烯酸试验,现在正与Silverman合作。

其他化合物则通过阻断多巴胺受体(D3R),从而更直接地靶向多巴胺奖励途径。影像学研究表明,可卡因成瘾者大脑区域的D3R水平更高。近年来,几项研究表明,D3R阻断剂能显著降低动物自我给药的倾向。但不幸的是,一些D3R阻滞剂也有缺陷,例如化合物在体内的持续时间不够长。

但研究人员正在解决这个问题。例如,去年,美国国家药物滥用研究所药物化学家Amy

Hauck Newman领导团队在《神经药理学》杂志上报道说,CAB2-015和BAK4-5,4两种D3R阻滞剂似乎都非常稳定和有效。当成瘾大鼠使用了D3R受体阻滞剂时,服药量明显减少。

Newman说,其团队在实验中发现了一种新化合物,这种化合物对老鼠非常有效,而非人类灵长类动物研究正在进行中。尽管这些化合物还处于早期阶段,但阻断D3R“是一种非常聪明的策略,也是一种富有成效的方法。”Dewey 说。